《怪物猎人：荒野》的剧情始于名为“封禁之地”的荒芜禁域，这里因神秘怪物“白色孤影”的频繁活动引发生态异变，猎人公会为此派遣调查队深入调查。玩家扮演的猎人作为调查队成员，与一名原住民少年纳塔相遇——他的村庄在“白色孤影”的袭击中毁灭，仅他一人幸存。纳塔的复仇执念驱使他加入调查队，试图揭开这场灾难的真相。
随着调查推进，猎人发现“白色孤影”实为古代人类制造的人造兵器“锁刃龙”，其失控暴走是对人类长期破坏生态的报复。锁刃龙与封禁之地的霸主“煌雷龙”的争斗进一步加剧了生态崩坏，而猎人的任务逐渐从单纯的狩猎演变为化解自然与科技的冲突。纳塔在旅程中经历了从仇恨到反思的转变，最终领悟到锁刃龙作为失控兵器也是生态失衡的受害者，并试图阻止其暴走。
剧情高潮围绕锁刃龙与煌雷龙的决战展开，猎人需在动态变化的极端天气与复杂地形中应对两大巨兽的威胁。最终，猎人击败锁刃龙，暂时平息了封禁之地的危机，但故事也留下对人类干预自然的深刻反思——尽管表面上恢复了秩序，生态系统的脆弱性仍暗示未来潜在的冲突。然而，纳塔的突兀转变（从复仇到和解仅用10小时流程）以及“保护生态”主题与传统狩猎玩法的割裂，成为玩家争议的焦点。
结局后，猎人公会继续探索封禁之地的秘密，而卡普空通过后续更新补充了高难度任务与社交区域，试图弥补主线内容的不足。整个故事试图以“人与自然共生”的哲学命题深化系列叙事，但其叙事节奏与主题表达的矛盾性，使得这场狩猎之旅在震撼与争议中落幕。